En 1719 avant J.C., les amours interdites du Grand Prêtre Imhotep et de la maîtresse du Pharaon, Ankh-Su-Namum, sont découvertes. Lorsque la jeune femme met fin à ses jours, Imhotep défie les dieux et tente de faire renaître son corps défunt. Pour cette tentative sacrilège, Imhotep se voit condamné à errer éternellement entre la vie et la mort, sans jamais connaître le repos de l'au-delà. Ses hurlements de souffrance sont étouffés, son sarcophage scellé et enfoui dans les sables de Hamunaptra, la Cité des Morts. La terrible malédiction est lancée, le coeur d'Imhotep bat toujours, accumulant à chaque battement, siècle après siècle, une soif de vengeance que rien ne vient apaiser... jusqu'à aujourd'hui.

3000 ans plus tard, Hamunaptra est devenue une légende. Les chasseurs de trésors et les archéologues partagent un même rêve : découvrir ses richesses. Parmi eux, la très belle et très étourdie bibliothécaire Evelyn (Rachel Weisz), assistée de son frère aussi gauche qu'elle, Jonathan (John Hannah). En faisant un marché, ils obtiennent d'un séduisant légionnaire, Rick O'Connell (Brendan Fraser), qui attendait en prison son exécution, un secret sans prix. Plusieurs années auparavant, O'Connell et son camarade de combat Beni (Kevin J. O'Connor) avaient en effet découvert par hasard l'ancienne Cité des Morts...

Le trio part donc pour le Caire, descend le Nil et traverse le Sahara. Mais ils ne sont pas seuls lorsqu'ils parviennent à Hamunaptra : un groupe d'Américains a fait des fouilles et a réveillé l'esprit endormi de la Momie. Imhotep déchaîne sa malédiction sur l'Egypte et contre les explorateurs, qui succombent à l'effrayant pouvoir du grand prêtre. Les survivants vont désespérément tenter d'empêcher sa réincarnation en une force aussi maléfique qu'invincible. S'ils échouent, Evelyn pourrait devenir le réceptacle de cette âme destructrice torturée par son amour perdu...